Roque González de Santa Cruz, fue el primer misionero jesuita que exploró la zona del río Iguazú indicando la importancia de fundar una reducción. Pero no lo hizo él mismo porque se dirigió a la región del Río Uruguay para la realización de otras fundaciones. Por ello dejó aconsejado fundar una reducción. La fundación de la Reducción de Santa María del Yguazú se encuentra ligada al padre Diego de Boroa (nacido en España) y al padre Claudio Ruyer (nacido en Francia)  pertenecientes a la Compañía de Jesús, que en mayo del 1626 establecieron y comenzaron a organizar la reducción de Santa María del Iguazú.

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Al poco tiempo de la fundación, en el mes de septiembre llegó de visita el superior de los jesuitas junto con San Roque de Santa Cruz. Esa visita fue recibida de manera festiva y los niños de la escuela demostraron lo que aprendieron por medio de representaciones y la recitación, no solo en guaraní sino también en castellano.

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​El superior de los jesuitas junto con el padre Roque y toda la comitiva siguieron su camino rumbo al Guayrá donde estaba el padre Ruiz de Montoya en las demás reducciones. Iguazú era importante porque era un lugar intermedio entre el Guayrá y las reducciones del Paraná más al sur.

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Las del Guayrá sufrieron loa ataques de los bandeirantes y que querían llevan indígenas como esclavos. En el año 1631 se produjo el éxodo guaireño por no poder hacer frente a los diversos ataques. Esto afectó a la reducción de Santa María del Iguazú, porque quedó expuesta a los ataques de los bandeirantes. En 1633 se traslada la reducción de Santa María del Iguazú hacia el sur. Una hazaña grandiosa con tinte heroico, unas dos mil doscientas personas  navegaron hacia el sur por el Paraná en canoas, familias enteras desde bebés y niñas hasta ancianos se desplazaron hasta Itapúa donde emprendieron la marcha a pie hacia la zona de Concepción.

 

Provisoriamente se repartieron en San Javier, Concepción y San Nicolás del otro lado del Río Uruguay. Luego de la primera cosecha en el nuevo sitio, la reducción de Santa María la Mayor tuvo su continuidad, la misma que se había fundado en el Iguazú.

 

En la zona del rio Iguazú no se abandonó como campo misionero, sino que a pesar de la dificultad de las invasiones, hubieron muchas entradas evangelizadoras en la región.

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